BIOTRANSFORMASI FASE I (REAKSI ENZIMATIK FASE I)

Karakteristik Enzim Mikrosomal Fase I 

. Kumpulan Materi - Fase I merupakan jalur biotransformasi yang predominan.
. Ada dua sistem enzim oksidasi yang berperan yaitu: 

a. Sistem cytochrome P₄₅₀ atau disebut juga sebagai Polysubstrate Monooxygenase 

b. System atau Mixed Function Oxidase (MFO), misal Mixed Function Amino Oxidase.

Cytochrome P₄₅₀

·  Merupakan sistem enzim yang terpenting dalam fase I. 

· Dalam system Cytochrome P450 sesungguhnya adalah sepasang sistem enzim yang mengandung enzim cytochrome P450 

· Nikotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADPH) adalah ko-faktor pada NADPH Cytochrome P450

· Cytochrome P₄₅₀ yang mengandung monooksigenase ditemukan dalam hepatic endoplasmic reticulum. 

Biotransformasi merupakan transformasi metabolism zat toksik setelah zat tersebut terserap ke dalam tubuh. Dalam praktiknya tujuan biotransformasi Fase I adalah untuk membuat zat kimia lebih polar dan lebih mudah larut dalam air sehingga lebih mudah dikeluarkan bersama dengan urine. 

Liver melakukan lebih dari 90% metabolism /biotransformasi dalam hewan sehingga merupakan organ utama untuk detoksifikasi xenobiotik. Midgut adala organ pada serangga yang memiliki fungsi setara dengan hari dalam hewan. Dalam tubuhnya tidak hanyak sel yang mampu melakukan biotrasnformasi atau tidaknya tidak sebaik fungsi liver. 

Sistem oksidasi dapat dikatakan sebagai system monooksigenese karena molekul oksigen dipecah dan atom oksigen berakhir pada subtat yang berbeda. Ko-faktor enzim dapat mengoksidasi atau memetabolisme berbagai jenis senyawa. Sistem ini dapat digunakan dalam reaksi umum Fase I, yaitu dalam proses oksidasi. 

Reaksi xenobiotik: 

RH + NADPH + H₂ + O₂ -> ROH + NADPH⁺ + H₂O

NADPH menyediakan electron dan NADPH berasal dari jalur pentose fostat maka proses metabolism bahan xenobiotik membutuhkan energi. 

System Cytochrome P₄₅₀

muncul sebelum oksidari xenobiotik berlangsung. Sitokrom dapat menunjukkan proses siklus yang menyebabkan oksidasi xenobiotik berperan dan difungsikan kembali untuk tahap transformasi berikutnya. 

Xenobiotik harus berikatan dengan suatu komponen sebelum oksidasi terjadi. Setelah oksidari xenobiotik terjadi maka molekul ROH terlepas dari sistem sehingga menjadi bebas untuk terjadinya oksidasi berikutnya. Pada saat xenobiotik terikat dalam sitokrom, reaksi akan berlangsung secara spontan. Senyawa yang berbentuk fisika/kimia sangat berperan. Utamanya senyawa xenobiotik yang tidak bersifat lipofilik (larut dalam lemak), maka tidak akan bias menembus membrane. 

Proses Fase I kadangkala dapat menghasilkan produk yang lebih aktif dari senyawa sebelumnya. Fenomena tersebut disebut sebagai bioaktivasi. Oksigenasi dalam system Cytochrom P450 menghasilkan gugus fungsional yang lebih polar dan meningkatkan sifat kelarutannya. 

a. induksi dan Inhibisi Cytochrome P₄₅₀

1) Induksi Cytochrome P₄₅₀

Bahan kimia dalam lingkungn dapat meningkatkan aktivitas kerja Cytochrome P_450. Seperti pestisida DDT dapat menginduki enzim Cytochrome P₄₅₀

Sehingga dapat menyebabkan pengurangan waktu tidur hewan yang dibiu dengan heksobarbital. Pengurangan waktu tidur tersebut disebabkan oleh system Cytochrome P450 lebih aktif dan dengan cepat memulai mendegradasi heksobarbital. 

Selain Dichloro Dipheny Trichlorethan (DDT) bahan toksikan lain seperti Poly Chlorinated Biphenyl (PCB) dan Tetra Chloro Dibenzoo P Dioxin (TCDD) dapat berperan pula sebagai penginduksi Cytochrome P450. 

2) Inhibisi Cytochrome P₄₅₀

Cytochrome P450 dapat dihambat (inhibisi) baik bersifat berbalik maupun tidak berbalik. Hambatan yang bersifat berbalik akan memperlambat metabolisme substrat Cytochrome P₄₅₀ Karbon tetra chlorida (CCI₄) merupakan inhibitor tidak berbalik dan dapat menyebabkan peroksidasi lemak yang dapat menghancurkan integritas membran sel sehingga dapat merusak Cytochrome P450. 

b. Kriteria untuk Cytochrome P₄₅₀ Mediated Biotransformation 

1) Peningkatan aktivitas enzim oleh induksi 

2) Penurunan aktivitas enzim oleh inhibisi 

3) Karakteristik bahan yang dihasilkan berbeda spektrum 

4) Aktivitas enzim berhubungan dengan komponen individu 

Sumber: Mukono H. J. (2005). Toksikologi Lingkungan. Surabaya: Airlangga University Press. (Hal 49-51).